Uudet hoidot SMA: ssa. Lopulta tauti voidaan pysäyttää

Vielä muutama vuosi sitten selkärangan lihasatrofiapotilaat saivat osallistua vain uusien lääkkeiden kliinisiin kokeisiin, ottaa fysioterapiaa ja hoitoja elämänlaadun parantamiseksi - ja odottaa, että joku lopulta kehittää tehokkaan hoidon. He elävät näkemään sen: äskettäin SMA: n kehitys voidaan pysäyttää, koska saatavilla on lääke, joka hidastaa taudin kulkua ja antaa monille potilaille toivoa itsenäisyydestä.

SMA: lle on tehokas parannuskeino, tutkijat ilmoittivat äskettäin. Selkärangan lihasatrofian hoitohistoria ei kuitenkaan ole pitkä - taudille on haettu tehokasta parannuskeinoa vuosien ajan.

SMA on yksi harvoista imeväisillä esiintyvistä sairauksista, mutta sitä ei voida havaita missään raskauden aikana tilatussa ultraäänitutkimuksessa. Akuutissa muodossaan se näkyy elämän ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina.

Vanhemmat huomaavat, että tähän mennessä harmonisesti kehittynyt vauva alkaa yhtäkkiä helposti väsyä, imee ja hengittää vaikeuksia, itkee hyvin hiljaa tai todella kirisee, koska hänellä ei ole voimaa mihinkään muuhun. Tauti kehittyy myös vanhemmilla lapsilla, samoin kuin nuorilla ja aikuisilla (ja mitä myöhemmin ensimmäiset oireet ilmaantuvat, sitä lievempi se yleensä on).

Selkärangan lihasatrofiapotilaat menettävät vähitellen kykynsä hallita omaa kehoaan, kun heidän lihaksensa heikkenevät. Suurin osa heistä on suljettu pyörätuoliin jonkin ajan kuluttua ja tarvitsevat apua kaikissa, jopa yksinkertaisimmissa tehtävissä.

Kaikki nämä oireet johtuvat SMN-proteiinin (vastuussa motoristen hermosolujen moitteettomasta toiminnasta) tuotannon puutteesta, joka johtuu virheestä 5. kromosomissa sijaitsevassa SMN1-geenissä. Kun tätä proteiinia ei ole tarpeeksi, neuronit kuolevat ja lihakset alkavat surkastua, mikä johtaa osittaiseen tai jopa täydelliseen halvaukseen.

Puolassa yhdellä 35 ihmisestä on mutaatio geenissä, joka on vastuussa SMN-proteiinin koodaamisesta.Jos molemmilla vanhemmilla on se, riski lapsesta saada SMA on 25 prosenttia. Maassamme arvioidaan syntyvän joka vuosi 40 vauvaa, joilla on selkäydinlihaksen atrofia.

SMA-potilaiden elämänmukavuus

Selkärangan lihasatrofian oireet ovat olleet tiedossa vuosisatojen ajan, ja ensimmäinen lääketieteen tiedossa oleva virallinen kuvaus taudista on vuodelta 1891 - sitten itävaltalainen neurologi Guido Werdnig kuvasi lapsen muotoa. Koska toinen neurologi, saksalainen Johann Hoffmann, kirjoitti samanlaisen kuvauksen melkein samanaikaisesti, tähän SMA-muotoon viitataan myös nimellä Werdnig-Hoffmannin oireyhtymä.

Useita vuosia ei ollut tehokasta hoitoa. Tarjotakseen potilaille elämänmukavuutta ja joissakin taudin muodoissa myös pidentää aikaa, jolloin he ovat suhteellisen riippumattomia, toteutettiin oireenmukainen hoito: fysioterapia, ortopedinen hoito, hengitystuki. Niin kauan kuin potilas käveli, hoidon tavoitteena oli pidentää tätä tilaa mahdollisimman pitkään, parantamalla - päivittäisen, yksilöllisen kuntoutuksen avulla - lihasvoimaa, hengitystehokkuutta ja estämällä nivelrikontuuria.

Paljon riippui kuitenkin potilaan tilasta ja siitä, missä määrin hän oli vammainen. Ihmisille, joiden tauti oli täysin liikkumattomana, yritettiin estää skolioosin, supistumisten ja hengitysvajausten kehittyminen.

Vaikeudet SMA: n hoidossa

SMA: n geneettinen perusta kuvattiin vuonna 2005, ja siitä lähtien työ lääkkeillä, jotka voisivat kääntää SMN-proteiinin puutteen, on täydessä vauhdissa. Selkäydinlihaksen atrofian hoidossa on kokeiltu useita aineita, sekä viallisen geenin korjaamiseen tarkoitettuja että SMN-proteiinin määrää lisääviä aineita.

Kemiallisia yhdisteitä, jotka lisäävät SMN2-geenin aktiivisuutta (kaksoisgeeni SMN1, joka myös tuottaa SMN-proteiinia, mutta riittämätön määrä), on kokeiltu - kasvuhormoni, prolaktiini, syövän hoitoon käytettävät lääkkeet ja histonideasetylaasin estäjien luokkaan kuuluvat lääkkeet ovat vain joitain niistä.

Tutkijat tarkastelivat myös luonnollisia polyfenoleja (kurkumiini, resveratoli), aminoglykosideja ja aineita, jotka auttoivat eläimissä vastaavissa tapauksissa - natriumbutyraattia ja natriumfenyylibutyraattia. Juuri on todettu, että joillekin potilaille auttaa valproiinihappo yhdistettynä L-karnitiiniin: valitettavasti kävi ilmi, että useimmissa tapauksissa tällä aineella ei myöskään ole vaikutuksia.

Oli myös toivoa hormonista TRH, jonka piti estää neuronien kuolema, ja aineesta, jota on käytetty menestyksekkäästi amyotrofisen lateraaliskleroosin hoitoon - myös nämä ovat osoittautuneet steriileiksi, samoin kuin indusoidut kantasolut.

Uusia näkökulmia SMA: n hoidossa

Lähes 120 vuotta taudin ensimmäisen kuvaamisen jälkeen tunneliin ilmestyi valo: tutkijat alkoivat miettiä, onko mahdollista modifioida SMN2-geenin kokoonpano koodaamaan enemmän SMN-proteiinia. Tutkimuksen aikana havaittiin, että tällaisilla ominaisuuksilla on useita aineita, mukaan lukien tetrasykliiniryhmän aminoglykosidit ja antibiootit.

Vuonna 2008 kävi ilmi, että SMN2-geeni voidaan modifioida synteettisten oligonukleotidien avulla. Viisi vuotta myöhemmin aloitettiin ensimmäisen synteettisiä nukleotideja sisältävän lääkeaineen kliiniset tutkimukset, jotka herättivät asiantuntijoiden suuria toiveita.

Pian tutkittiin myös muita molekyylejä: branaplam (lisäämällä SMN-proteiinin tasoa muuttamalla SMN2-geenin pre-mRNA: n kokoonpanoa, RG7800 (joka muutti SMN2-geenin kokoonpanoa niin, että muodostui merkittäviä määriä puuttuvaa SMN-proteiinia) ja aine nimeltä risdiplam, joka lisäsi merkittävästi SMN-proteiinit kaikissa kudoksissa.

Tällä hetkellä branaplam on edelleen tutkimusvaiheessa, kun taas risdiplamia koskevan tutkimuksen tulokset ovat niin lupaavia, että tämän aineen valmistaja on hakenut hyväksyntää Yhdysvalloissa kaikkien SMA-muotojen hoitamiseksi. Kliinisessä tutkimusvaiheessa on kuitenkin kaksi molekyyliä, jotka vahvistavat SMA-potilaiden lihaksia: reldesemtiv ja SRK-015.

Menestys SMA: n hoidossa

23. joulukuuta 2016 on läpimurto SMA: n hoidossa: synteettisiin nukleotideihin perustuvan lääkevalmisteen valmistaja sai tänä päivänä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolta (FDA) luvan ottaa tämä aine käyttöön tämän taudin kaikkien muotojen hoitamiseksi Yhdysvalloissa ja maissa, jotka soveltavat suoraan FDA: n päätökselle.

30. joulukuuta 2017 Euroopan komissio antoi samanlaisen päätöksen, jonka mukaan lääke sai hoitaa kaikkia SMA-muotoja EU-maissa. Ensimmäinen puolalainen potilas sisällytettiin lääkeohjelmaan 27. helmikuuta 2019. Tällä hetkellä, kuten prof. tohtori hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, Gdańskin lääketieteellisen yliopiston kehitysneurologian osaston johtaja, hoito kattaa kaikki puolalaiset SMA-potilaat iästä ja taudityypistä riippumatta.

Mitä tiedämme tästä lääkkeestä? Se on oligonukleotidi, synteettinen DNA-fragmentti. Tämän aineen molekyyli on niin suuri, että se ei ylitä veri-aivoestettä, joten lääke on annettava suoraan selkäydintä ympäröivään aivo-selkäydinnesteeseen - vain tämän käyttötavan avulla se pääsee selkäytimeen kuuluviin motorisiin hermosoluihin johto.

Annostelun jälkeen se tunkeutuu motoristen hermosolujen soluytimeen ja modifioi SMN2-geenin kokoonpanoa siten, että se alkaa koodata enemmän kuin ennen SMN-proteiinia, "ottaen" SMN1-geenin toiminnan. Hoito yhdessä päivittäisen kuntoutuksen kanssa estää taudin etenemistä ja parantaa terveyttä monilla potilailla. Mutta ei kaikki: kuten prof. tohtori hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, lääke ei pysty palauttamaan niiden ihmisten tehokkuutta, joiden hermojärjestelmä on vaurioitunut SMA: n etenemisen vuoksi ja jotka eivät pysty liikuttamaan lihaksiaan yksin.

Lääkkeen antaminen, kun potilas on vielä suhteellisen kypsä ja siten taudin alussa, sallii vaurioituneen geenin moduloinnin siinä määrin, että estetään uudet degeneratiiviset muutokset.

Antamalla lääkettä pikkulapsille ennen ensimmäisten oireiden ilmaantumista voidaan myös estää taudin vakavimman muodon - SMA01 - kehittyminen. Tämän vahvisti vuodesta 2015 tehty NURTURE-tutkimus, johon osallistui vastasyntyneitä, joilla oli geneettisesti todistettu selkärangan lihasten surkastuminen ja joille ei ollut vielä ilmaantunut taudin oireita - kukin 25 varhaisessa hoidossa olevasta lapsesta voi istua ilman tukea ja 22 heistä pystyy kävelemään itsenäisesti .

Suurin osa näistä lapsista hankki nämä taidot samanaikaisesti terveiden lasten kanssa. Siksi sekä SMA: n lasten lääkärit että vanhemmat vaativat nyt kaikkia vastasyntyneitä seulomaan SMA: ta, minkä ansiosta sairaat lapset voisivat saada lääkettä ensimmäisen elämänviikon aikana.

Suositeltava artikkeli:

Suositeltava artikkeli:

Toukokuusta 2019 alkaen lääkeainetta geeniterapiaan alle 2-vuotiailla lapsilla on saatavana myös Yhdysvalloissa. Tämä aine sisältää viruksia scAAV9-perheestä - annon jälkeen ne pääsevät motoristen hermosolujen soluihin välittäen ytimeen SMN1-geeniä vastaavan synteettisen DNA-sekvenssin. Puuttuvan SMN-proteiinin koodaus alkaa melkein välittömästi, ja sen taso nousee merkittävästi seuraavien päivien aikana, minkä vuoksi tämä lääke on erityisen tehokas imeväisten hoidossa, koska he kehittävät taudin nopeimmin. Lääke voidaan antaa vain kerran, koska sen käytön jälkeen keho kehittää pysyvän immuniteetin virukselle. Ihmiset, jotka ovat immuuneja tälle virukselle, eivät voi ottaa sitä (arvioiden mukaan jopa 50% aikuisista on immuuneja). Tällä hetkellä lääke annetaan suonensisäisesti, ja valmistaja valmistelee lannerangan kautta annettavaa muotoa, ja lääkkeen hyväksymismenettely on käynnissä Euroopan unionissa.