Philadelphian kromosomi syntyy sattumanvaraisesti tapahtuvan spontaanin mutaation seurauksena. Philadelphian kromosomin löytäminen oli ensimmäinen todiste lääketieteen historiassa siitä, että genetiikka liittyi syövän kehittymiseen. Mikä on Philadelphian kromosomi? Mitä sairauksia se voi seurata? Mitkä ovat Philadelphian kromosomin vaikutukset?
Sisällysluettelo
- Kuinka ihmisen geneettinen materiaali on organisoitu? Mitä ovat kromosomit?
- Mikä on Philadelphian kromosomi?
- Miksi Philadelphian kromosomi muodostuu?
- Philadelphian kromosomi- ja neoplastiset prosessit
- Philadelphian kromosomin rooli leukemioiden diagnosoinnissa ja hoidossa
Philadelphian kromosomi on ihmisen geneettisen materiaalin organisoinnin häiriö, joka liittyy alttiuteen verisyövän - leukemioiden - kehittymiselle. Vuonna 1959 kaksi Philadelphiassa työskentelevää amerikkalaista tutkijaa tutkivat kroonista myelooista leukemiaa (CML) sairastavien potilaiden verisoluja. Kokeita tehdessään he huomasivat epänormaalisti rakennettujen, lyhentyneiden kromosomien läsnäolon. Tätä joillekin hematologisille maligniteeteille tyypillistä erimielisyyttä kutsuttiin myöhemmin Philadelphian kromosomiksi.
Kuinka ihmisen geneettinen materiaali on organisoitu? Mitä ovat kromosomit?
Ennen kuin käsittelemme Philadelphian kromosomin yksityiskohtaista kuvausta, kannattaa esitellä lyhyesti ihmisen geneettisen materiaalin oikea organisointi.
Jokaisella kehomme solulla on geneettinen koodi - DNA: n kaksoisjuoste, joka sisältää kaikki tarvittavat tiedot tämän solun moitteettomaan kehitykseen ja aktiivisuuteen. Ei ole vaikea arvata, että tämän tiedon määrä on valtava, mikä tekee DNA-juosteesta käsittämättömän pitkän. Tässä muodossa olevalla DNA: lla ei olisi mahdollisuutta sopia solun ytimeen - joten se on erityisesti pakattava ja pakattava. Näitä tiiviisti kierrettyjä DNA-nippuja kutsutaan kromosomeiksi.
Oikein, kukin solu sisältää joukon 23 kromosomiparia yhteensä 46 kromosomista. Jokaisessa parissa yksi kromosomi periytyy äidiltä ja toinen isältä. Viimeistä kromosomiparia kutsutaan sukupuolikromosomeiksi - nämä ovat naisen XX kromosomia ja miehen XY kromosomit.
Jokaisessa kromosomissa on paljon geenejä, jotka kehon tarpeista riippuen voidaan aktivoida tai deaktivoida tietyllä hetkellä. Mitkä geenit ovat aktivoidussa tilassa, muuttuu solun todelliseksi aktiivisuudeksi - lisääntyykö se tällä hetkellä, tuottaako se proteiineja vai lepääkö se.
Kromosomeihin pakattu ihmisen DNA pysyy jatkuvassa käytössä - se kontrolloi jatkuvasti solujen aktiivisuutta. DNA: ta voidaan muuttaa ja vahingoittaa solun ytimen päivittäisissä prosesseissa. Tällaisia muutoksia geneettisessä materiaalissa kutsutaan mutaatioiksi.
Mutaatioilla voi olla erikokoisia ja seurauksia. Tietyillä minimaalisesti jakautuneilla mutaatioilla ei usein ole mitään vaikutusta solujen elämään. Suuria mutaatioita, jotka muuttavat kokonaisen kromosomin rakennetta, kutsutaan rakenteellisiksi kromosomaalisiksi poikkeamiksi.
Solulla on koko joukko puolustusjärjestelmiä poistamaan jatkuvasti syntyvät mutaatiot. Valitettavasti joistakin tekijöistä johtuen (esimerkiksi kehon ikääntyminen tai ympäristötekijät, kuten ionisoiva säteily) DNA-korjausjärjestelmät voivat tulla tehottomiksi. Tällaisessa tilanteessa mutaatio muuttuu pysyväksi ja voi johtaa geneettisen sairauden kehittymiseen.
Mikä on Philadelphian kromosomi?
Philadelphian kromosomi on esimerkki kromosomirakenteen häiriöstä. Keskinäinen translokaatio on vastuussa sen muodostumisesta, toisin sanoen mutaatiotyypistä, jossa kaksi kromosomia hajoaa ja vaihtaa käsivarsien fragmentteja toistensa kanssa.
Philadelphian kromosomi muodostuu, kun vaihto tapahtuu kromosomien 9 ja 22 välillä. Vastavuoroinen translokaatio johtaa kromosomin 9 pidentymiseen ja kromosomin 22 lyhenemiseen.
Sytogeneettisen tutkimuksen tuloksena Philadelphia-kromosomin läsnäolo soluissa on kaavamaisesti merkitty t (9; 22) (q34; q11) - tämä lyhenne tarkoittaa pitkien käsivarsien (q) spesifisten fragmenttien vaihtoa kromosomien 9 ja 22 välillä.
Miksi Philadelphian kromosomi muodostuu?
Vaikka Philadelphian kromosomi on geneettinen häiriö, se ei ole perinnöllinen piirre. Philadelphian kromosomi syntyy sattumanvaraisesti tapahtuvan spontaanin mutaation seurauksena - ei tiedetä, miksi se esiintyy joillakin ihmisillä eikä muilla.
Ainoa ympäristötekijä, jonka on osoitettu liittyvän Philadelphian kromosomien muodostumisen lisääntyneeseen riskiin (samoin kuin muut muutokset genomin rakenteessa), on altistuminen ionisoivalle säteilylle.
Philadelphian kromosomi- ja neoplastiset prosessit
Nyt kun tiedämme kuinka Philadelphian kromosomi muodostuu, on syytä kysyä: mitkä ovat sen läsnäolon vaikutukset solussa? Valitettavasti kromosomifragmenttien korvaamisella on ulkonäön muuttamisen lisäksi paljon vakavampia seurauksia.
Tässä on huomattava, että spesifiset geneettisen materiaalin fragmentit siirtyvät kromosomien välillä. Philadelphian kromosomin tapauksessa BCR-geeni siirretään kromosomista 22 kromosomissa 9 sijaitsevalle ABL-geenin alueelle. Tällä tavalla syntyy ns. Fuusiogeeni, eli se syntyy yhdistämällä kaksi geeniä.
ABL-geeni kuuluu ainutlaatuiseen geeniryhmään, jota kutsutaan proto-onkogeeneiksi. Normaaleissa olosuhteissa sen toiminta pysyy jatkuvassa valvonnassa - geeniä "valvotaan jatkuvasti", jotta se ei aktivoidu liikaa. BCR-ABL-geenien yhdistäminen aiheuttaa tämän kontrollin menetyksen. ABL: stä tulee sitten onkogeeni - eli geeni, joka johtaa syöpään.
Äskettäin muodostunut BCR-ABL-geeni johtaa sellaisen proteiinin jatkuvaan tuotantoon, jolla on valtava vaikutus solun aktiivisuuteen. Tämä proteiini johtaa jatkuvaan, nopeaan sellaisten solujen lisääntymiseen, jotka eivät ole kontrollissa. Lisäksi nämä solut lakkaavat kuolemasta luonnollisesti ja muuttuvat "kuolemattomiksi".
Yhdistämme tämän kuvauksen solujen käyttäytymisestä syöpään. Ja aivan oikein, koska Philadelphian kromosomi on yksi geneettisesti määritetyistä leukemian kehittymismekanismeista.
Leukemian muodostuminen liittyy valkosolujen hallitsemattomaan lisääntymiseen. Luuytimen esisoluissa oleva Philadelphia-kromosomi tuottaa valtavia määriä leukosyyttejä, jotka sitten siirtyvät verenkiertoon ja voivat tunkeutua monenlaisiin elimiin.
Yleisin Philadelphian kromosomiin liittyvä leukemia on krooninen myelooinen leukemia (CML) - Philadelphian kromosomi havaitaan yli 90%: lla potilaista, joilla on sairaus.
Pelkkä Philadelphian kromosomin läsnäolo ei ole ainoa perusta leukemian määrittelemiselle CML: ksi, koska sitä voi esiintyä myös muun tyyppisessä leukemiassa. Näitä ovat muun muassa:
- akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL)
- (harvemmin) akuutti myelooinen leukemia (AML)
- sekatyyppinen leukemia
Philadelphian kromosomin rooli leukemioiden diagnosoinnissa ja hoidossa
Philadelphian kromosomin löytäminen avasi useita mahdollisuuksia leukemioiden diagnosoinnissa ja hoidossa. Leukemiatyypin diagnoosi ja luokitus perustuvat tällä hetkellä monentyyppisiin tutkimuksiin:
- perifeerinen verenkuva tahralla
- ja luuydinsolujen tutkimus
Sytogeneettisen diagnostiikan (kyky tarkastella soluja mikroskoopilla erittäin suurella suurennuksella) ja molekyylidiagnostiikan (suora DNA-analyysi) alalla tapahtuvan edistyksen vuoksi epäillään leukemiaa, sekä Philadelphia-kromosomi että BCR-ABL-fuusiogeenitestit. Heidän läsnäolonsa vahvistaminen on perusta kroonisen myelooisen leukemian (CML) diagnoosille.
Philadelphian kromosomi, kuten aiemmin mainittiin, löytyy myös muuntyyppisestä leukemiasta. Sitten se on hyödyllinen tekijä terapian luokittelussa ja vaikuttamisessa - erityinen leukemiatyyppi määritellään seuraavasti:
- Ph (Philadelphia) -positiivinen
- tai Ph-negatiivinen
Jos Philadelphia-kromosomi on läsnä, potilas on yleensä oikeutettu kohdennettuun hoitoon imatinibilla ja johdannaisilla (katso alla).
Kromosomimutaatioiden ja hematologisten syöpien kehityksen suhteen löytämisen läpimurron lisäksi Philadelphia-kromosomin ja BCR-ABL-geenin tutkimus johti nykyaikaisten, kohdennettujen syövänhoidon menetelmien kehittämiseen.
Kiitos proteiinin löytämisen - BCR-ABL-geenin tuote, joka aiheuttaa jatkuvan, hallitsemattoman solujen lisääntymisen, on kehitetty uusia lääkeryhmiä. Tätä proteiinia kutsutaan tyrosiinikinaasiksi ja sen aktiivisuutta estäviä lääkkeitä tyrosiinikinaasin estäjät.
Imatinibi oli ensimmäinen tyrosiinikinaasiblokaattori, joka tuotiin lääkemarkkinoille. Tämän lääkkeen käyttö kroonisen myelooisen leukemian hoidossa oli käännekohta - lääke on erittäin tehokas ja parantaa merkittävästi potilaiden ennustetta. Tällä hetkellä markkinoilla on enemmän valmisteita, joiden vaikutusmekanismi on samanlainen kuin Imatinib. Niitä käytetään muun muassa potilailla, joille imatinibi ei tuottanut odotettua vastetta.
Philadelphian kromosomisytogenetiikka on hyödyllinen myös seurattaessa taudin kulkua ja arvioitaessa hoitovastetta. Philadelphia-kromosomin sisältävien solujen määrän väheneminen luuytimessä osoittaa positiivisen vasteen hoitoon.
Bibliografia:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Philadelphian kromosomi leukemogeneesissä" Zhi-Je Kang et ai., Chin J Cancer. 2016, online-yhteys
- "Philadelphian kromosomin perintö" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1. elokuuta; 117 (8), online-yhteys
Lue lisää tämän kirjoittajan artikkeleita
