Xalkori

Toiminta

ALK-tyrosiinikinaasireseptorin (RTK) ja sen onkogeenisten varianttien (so. ALK-fuusio ja valitut ALK-mutaatiot) selektiivinen pienimolekyylinen estäjä ja maksasolujen kasvutekijäreseptorin RTK-estäjä. Kritsotinibilla on pitoisuudesta riippuvainen ALK- ja c-Met-kinaasiaktiivisuuden esto biokemiallisissa määrityksissä ja se estää fosforylaation ja moduloidut kinaasista riippuvat fenotyypit solumäärityksissä. Kritsotinibilla oli voimakas ja selektiivinen kasvua estävä vaikutus ja indusoitu apoptoosi tuumorisolulinjoissa, joihin ALK-fuusiotyyppiset tapahtumat (mukaan lukien EML4-ALK ja NPM-ALK) tai ALK- tai MET-geenilokuksen amplifikaatiot vaikuttivat. Kritsotinibi osoitti kasvaimien vastaista tehokkuutta, mukaan lukien merkittävä sytoreduktiivinen kasvainten vastainen aktiivisuus, hiirissä ksenograftikasvainten jälkeen, jotka ilmentivät ALK-fuusioproteiineja. Krizotinibin kasvainten vastainen teho oli annoksesta riippuvainen ja korreloi ALK-fuusioproteiinien (mukaan lukien EML4-ALK ja NPM-ALK) fosforylaation farmakodynaamisen eston kanssa kasvaimissa in vivo. Yhden oraalisen annoksen jälkeen paastotilassa kritsotinibin imeytyminen saavuttaa huippupitoisuudet 4-6 tunnissa.Vakaan tila saavutettiin 15 vuorokaudessa annostelemalla kahdesti päivässä. Kritsotinibin absoluuttisen hyötyosuuden arvioitiin olevan 43% suun kautta otetun 250 mg: n kerta-annoksen jälkeen. Se on 91% sitoutunut plasman proteiineihin. In vitro -tutkimukset osoittivat, että CYP3A4 / 5 oli tärkein entsyymi, joka osallistui kritsotinibin metaboliseen puhdistumaan. Tärkeimmät aineenvaihduntareitit ihmisillä olivat piperidiinirenkaan hapettuminen kritsotinibilaktaamiksi ja O-dealkylaatio, mitä seurasi O-dealkyloidun metaboliitin faasi 2 -konjugaatio. T0,5 on 42 tuntia. 53% annetusta kritsotinibiannoksesta esiintyi muuttumattomana ulosteessa ja virtsassa.

Annostus

Suullisesti. Potilaita pätevöitettäessä hoitoon on tehtävä tarkka ja validoitu ALK- tai ROS1-testi. ALK-positiivisen tai ROS1-positiivisen NSCLC: n arviointi tulisi suorittaa laboratorioissa, joilla on todistettu kokemus tällaisissa testeissä käytetystä erikoistuneesta tekniikasta. Aikuiset: 250 mg kahdesti päivässä, hoitoa on jatkettava taudin etenemiseen tai myrkyttömyyden kehittymiseen, jota ei voida hyväksyä. Objektiivisen taudin etenemisen jälkeen joillakin potilailla hoidon pidentämistä voidaan harkita, mutta lisäetua ei ole osoitettu. Jos annos unohdetaan, lääke on otettava mahdollisimman pian, ellei seuraavaan annokseen ole alle 6 tuntia. Annoksen säätö. Yksilön turvallisuudesta ja siedettävyydestä riippuen lääkityksen lopettaminen ja / tai annoksen pienentäminen voi olla tarpeen. Kun annoksen pienentäminen on tarpeen, annos on pienennettävä 200 mg: aan kahdesti päivässä. Jos annosta on edelleen pienennettävä, se voidaan säätää 250 mg: aan kerran päivässä yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden huomioon ottamiseksi. Hematologiset haittavaikutukset (lukuun ottamatta lymfopeniaa): Aste 3 - lääkitys tulee keskeyttää, kunnes vaikeusaste on ≤ 2, ja sen jälkeen sitä jatketaan samalla annosteluohjelmalla; Aste 4 - lopeta hoito asteeseen ≤ 2, palaa sitten 200 mg: aan kahdesti päivässä ja uusiutumisen yhteydessä lopeta aste ≤2: een ja palaa sitten takaisin 250 mg: aan kerran päivässä Asteen 4 toistuminen: Ei-hematologisen toksisuuden sattuessa: asteen 3 tai 4 ALAT- tai ASAT-arvojen nousu asteen ≤1 kokonaisbilirubiiniarvon nousun kanssa. - Lopeta lääkitys, kunnes luokka on ≤1. tai lähtötasolle, palaa sitten takaisin 200 mg: aan kahdesti päivässä; Asteen 2, 3 tai 4 ALAT- tai ASAT-arvon nousu samanaikaisella asteen 2, 3 tai 4 kokonaisbilirubiinipitoisuuden nousulla (jos kolestaasia tai hemolyysiä ei ole) - keskeytä hoito pysyvästi; minkä tahansa asteen keuhkokuume (ei liity NSCLC: n etenemiseen, muuhun keuhkosairauteen, infektioon tai säteilyvaikutukseen) - keskeytä hoito, jos epäillään, ja lopeta pysyvästi, jos se diagnosoidaan; Asteen 3 QTc-ajan piteneminen - keskeytä hoito asteeseen ≤1 ja palaa sitten 200 mg: aan kahdesti päivässä; Aste 4 QTc-ajan piteneminen - keskeytä hoito pysyvästi; Asteen 2, 3 bradykardia - keskeytä, kunnes aste on ≤ 1 tai syke 60 tai korkeampi, arvioi samanaikaiset bradykardia-aineet sekä verenpainelääkkeet - jos bradykardia indusoi ja lopettaa tai muuttaa annosta , jatka aiemmin käytettyä kritsotinibiannosta, kun aste on ≤ 1 tai syke 60 tai enemmän, ja jos bradykardian syytä ei ole selvitetty tai jos bradykardiaa ei ole keskeytetty tai annosta muutettu, kritsotinibihoito aloitettiin uudelleen pienemmällä annoksella. annos asteen ≤ 1 tai sykkeen 60 tai korkeamman saavuttamisen jälkeen; Asteen 4 bradykardia - keskeytä hoito pysyvästi, jos bradykardian syytä ei tiedetä, mikä samanaikaisista lääkkeistä; Jos bradykardian taustalla oleva syy selvitetään ja sen annos lopetetaan tai annosta muutetaan, jatka hoitoa 250 mg: lla kerran päivässä saavutettuasi asteen ≤ 1 tai 60: n tai korkeammalla sykkeellä, seuraten usein; Asteen 4 silmäsairaudet (näön menetys) - lopeta hoito. Erityiset potilasryhmät. Krizotinibin aloitusannosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, tai vanhuksille. Potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta, suositeltu aloitusannos on 200 mg kahdesti päivässä. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, suositeltu aloitusannos on 250 mg kerran päivässä. Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja jotka eivät vaadi peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä, oraalisen kritsotinibin aloitusannos on pienennettävä 250 mg: aan kerran päivässä. Vähintään 4 viikon hoidon jälkeen annos voidaan nostaa 200 mg: aan kahdesti päivässä yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden mukaan. Lääke voidaan antaa ruoan kanssa tai ilman. Lippikset. älä murskata, liueta tai avaa.

Käyttöaiheet

Ensisijainen hoito aikuisille ALK-positiivisille potilaille (joilla on nykyinen uudelleenjärjestely anaplastisen lymfoomakinaasin geenissä) ei-pienisoluisella keuhkosyövällä (ALK-positiivinen NSCLC).Aikuispotilaiden, joilla on aiemmin hoidettu ALK-positiivinen, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. ROS1-positiivisen edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän aikuispotilaiden hoito.

Varotoimenpiteet

Lääkkeiden aiheuttamaa kuolemaan johtavaa maksatoksisuutta on raportoitu alle 1%: lla potilaista kliinisissä tutkimuksissa. Samanaikaisesti ALAT-arvo nousee yli 3 x ULN (normaalin yläraja) ja kokonaisbilirubiini yli 2 x ULN ilman lisääntymistä alkalisen fosfataasin aktiivisuus. Asteiden 3 ja 4 laboratorioparametrien nousu oli yleensä oireetonta ja hävisi lääkityksen lopettamisen jälkeen. Aminotransferaasien kohoaminen tapahtui yleensä kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Käytä varoen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Maksan toimintakokeet on tehtävä, mukaan lukien ALAT-, ASAT- ja bilirubiinipitoisuuksien mittaukset kahdesti kuukaudessa kahden ensimmäisen hoitokuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain sen jälkeen ja kliinisesti indikoiden mukaan. 3 ja 4 Kliinisissä tutkimuksissa 1% potilaista liittyi vakavan, hengenvaarallisen tai kuolemaan johtavan keuhkokuumeen kehittymiseen 1%: lla potilaista. Potilaita on seurattava keuhkokuumeeseen viittaavien hengitysoireiden kehittymisen varalta. Jos keuhkokuumetta epäillään, hoito on lopetettava. Muut keuhkokuumeen syyt on suljettava pois ja hoito on lopetettava pysyvästi potilailla, joilla on hoitoon liittyvä keuhkokuume. Lisäksi on havaittu QTc-ajan pidentymistä, mikä voi johtaa lisääntyneeseen kammiotakyarytmioiden (esim. Torsade de pointes) tai äkillisen kuoleman riskiin. QTc-ajan pitenemisen riski voi olla suurempi potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeitä, ja potilailla, joilla on sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriöitä (esim. Ripulin ja oksentelun seurauksena); näillä potilailla on noudatettava varovaisuutta ja elektrokardiogrammien ja elektrolyyttien säännöllistä seurantaa tulisi harkita lääkkeen käytön aikana. Krizotinibin samanaikaista käyttöä muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa (esim. Beetasalpaajat, muut kalsiumkanavasalpaajat kuin dihydropyridiini, kuten verapamiili ja diltiatseemi, klonidiini, digoksiini) tulisi välttää, jos mahdollista, oireenmukaisen bradykardian lisääntyneen riskin vuoksi. Sykettä ja verenpainetta on seurattava säännöllisesti. Katso hoito-ohjeet potilaille, joille kehittyy oireenmukainen bradykardia, annostuksesta. Vakavista, hengenvaarallisista tai kuolemaan johtaneista sivuvaikutuksista, kuten sydämen vajaatoiminnasta, on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen. Kritsotinibia saaneita potilaita, joilla on tai ei ole sydänsairauksia, tulee seurata sydämen vajaatoiminnan oireiden (hengenahdistuksen, turvotuksen, nesteen kertymisestä johtuvan nopean painonnousun) varalta. Jos tällaisia oireita havaitaan, on harkittava hoidon väliaikaista lopettamista, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista. Neutropenian ja leukopenian usein esiintyvien tapausten vuoksi potilaita on seurattava verenkuvalla ja kliinisesti osoitetulla tahralla, asteen 3 tai 4 poikkeavuuksien, kuumeen tai infektion vuoksi on tehtävä useammin toistuvia testejä. Krizotinibin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kuolemaan johtaneista ruoansulatuskanavan perforaatioista. Lääkettä on käytettävä varoen potilaille, joilla on maha-suolikanavan perforaation vaara (esim. Joilla on aiemmin ollut divertikuliitti, maha-suolikanavan metastaaseja, samanaikainen hoito lääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan maha-suolikanavan perforaatiota). Krizotinibihoito on lopetettava potilailla, joille kehittyy maha-suolikanavan perforaatio. Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan potilaille kritsotinibihoidon alussa ja hoidon aikana. Erityistä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on riskitekijöitä tai joilla on ollut munuaisten vajaatoiminta. Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja jotka eivät vaadi peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä, kritsotinibiannos on muutettava. Jos näköhäiriöitä esiintyy jatkuvasti tai pahenee, on harkittava silmälääkäri. Potilaista, joilla on diagnosoitu ALK-positiivinen tai ROS1-positiivinen ei-adenokarsinooman NSCLC, mukaan lukien okasolusyöpä, on saatavilla rajoitetusti tietoa.

Ei-toivottu toiminta

Hyvin yleiset: neutropenia, anemia, leukopenia, ruokahalun heikkeneminen, neuropatia, makuhäiriöt, näköhäiriöt, huimaus, bradykardia, oksentelu, pahoinvointi, ripuli, ummetus, vatsakipu, kohonneet transaminaasiarvot, ihottuma, uupumus, turvotus. Yleiset: hypofosfatemia, sydämen vajaatoiminta, EKG: n QT-ajan pidentyminen, pyörtyminen, interstitiaalinen keuhkokuume, ruokatorvitulehdus, dyspepsia, veren alkalisen fosfataasin lisääntyminen, munuaiskysta, veren kreatiniinipitoisuuden nousu, veren testosteronipitoisuuden lasku. Melko harvinaiset: maha-suolikanavan perforaatio, maksan vajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta.

Raskaus ja imetys

Älä käytä tätä lääkettä raskauden aikana, ellei naisen kliininen tila vaadi hoitoa. Lääke voi vahingoittaa sikiötä raskauden aikana. Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta. Raskaana oleville naisille tai naisille, jotka tulevat raskaaksi kritsotinibihoidon aikana, ja miehille, jotka ovat raskaana kumppaninsa saamisen aikana, on kerrottava mahdollisesta vaarasta sikiölle. Ei tiedetä, erittyykö kritsotinibi ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon - imetystä on vältettävä lääkkeen käytön aikana. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, tulisi neuvoa välttämään raskautta tämän lääkkeen käytön aikana. Hoidon aikana ja vähintään 90 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen on käytettävä riittäviä ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisyys. Lääke voi heikentää miesten ja naisten hedelmällisyyttä. Sekä miesten että naisten tulisi kysyä neuvoja hedelmällisyyden säilyttämisestä ennen hoitoa.

Vuorovaikutukset

Krizotinibin samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A: n estäjien kanssa saattaa lisätä kritsotinibin pitoisuuksia plasmassa; Vahvojen CYP3A: n estäjien samanaikaista käyttöä tulisi välttää (jotkut proteaasin estäjät, kuten atatsanaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri ja jotkut atsolilääkkeet, kuten itrakonatsoli, ketokonatsoli ja vorikonatsoli, sekä jotkut makrolidit, esim. Klaritromysiini, teloleitromysiini ja troli. Greipit ja greippimehut voivat myös lisätä kritsotinibin pitoisuuksia plasmassa, joten niitä tulisi välttää. Lisäksi CYP3A: n estäjien vaikutusta kritsotinibialtistukseen vakaassa tilassa ei ole osoitettu. Krizotinibin samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A-induktorien kanssa voi pienentää kritsotinibin pitoisuuksia plasmassa; Vahvojen CYP3A-induktorien, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, fenytoiinin, rifabutiinin, rifampisiinin ja mäkikuisman samanaikaista käyttöä tulisi välttää. Lisäksi CYP3A: n induktorien vaikutusta vakaan tilan altistukseen kritsotinibille ei ole osoitettu. Krizotinibin samanaikaista käyttöä kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP3A-substraattien, kuten alfentaniilin, sisapridin, syklosporiinin, ergotamiinijohdannaisten, fentanyylin, pimotsidin, kinidiinin, sirolimuusin ja takrolimuusin, kanssa on vältettävä; Kun yhdistelmähoitoa tarvitaan, kliinistä seurantaa on seurattava tarkoin. In vitro -tutkimukset osoittavat, että kritsotinibi on CYP2B6: n estäjä, joten kritsotinibi saattaa suurentaa samanaikaisesti annettujen CYP2B6: n kautta metaboloituvien valmisteiden (esim. Bupropioni, efavirentsi) plasmapitoisuuksia. Ihmisen maksasoluilla tehdyt in vitro -tutkimukset osoittavat, että kritsotinibi voi indusoida entsyymejä, joita säätelee pregnaani X -reseptori (PXR) ja konstitutiivinen androstaanireseptori (CAR) . In vivo -induktiota ei kuitenkaan havaittu, kun kritsotinibia annettiin samanaikaisesti CYP3A4-tutkimuksen substraatin midatsolaamin kanssa. Varovaisuutta on noudatettava, kun kritsotinibia annetaan lääkkeiden kanssa, jotka pääasiassa metaboloituvat näiden entsyymien avulla. On syytä huomata, että samanaikaisesti käytettyjen ehkäisyvalmisteiden tehokkuus voi muuttua. Krizotinibin estävää vaikutusta UGT: hen, erityisesti UGT1A1: een, ei ole osoitettu; Varovaisuutta on noudatettava, kun kritsotinibia annetaan yhdessä UGT-substraattien, kuten parasetamolin, morfiinin tai irinotekaanin, kanssa. In vitro -tutkimusten perusteella kritsotinibin odotetaan estävän suoliston P-gp: tä, joten kritsotinibin anto valmisteilla, jotka ovat P-gp: n substraatteja (esim. Digoksiini, dabigatraani, kolkisiini, pravastatiini), voi lisätä niiden terapeuttista vaikutusta ja aiheuttaa sivuvaikutuksia; Huolellista kliinistä seurantaa suositellaan, kun kritsotinibia annetaan näiden lääkkeiden kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa QT-ajan pidentymistä havaittiin kritsotinibilla; kritsotinibin samanaikainen käyttö QT-aikaa pidentävien lääkkeiden tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkkeiden (esim. luokan IA tai luokan III rytmihäiriölääkkeiden (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi) kanssa , ibutilidi], metadoni, sisapriidi, moksifloksasiini, neuroleptit jne.); jos yhdistelmähoitoa käytetään näiden lääkkeiden kanssa, QT-aikaa on seurattava. Bradykardiaa on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa, joten bradykardiaa on raportoitu käytettäessä kritsotinibia yhdessä sydämen hidastusaineen kanssa (esim. Muut kalsiumkanavasalpaajat kuin dihydropyridiinijohdannaiset, kuten verapamiili ja diltiatseemi, beetasalpaajat, klonidiini, guanfasiini, digoksiini, meflokiini, ), varovaisuutta on noudatettava bradykardian riskin takia.

Valmiste sisältää ainetta: kritsotinibi