Jardiance

Toiminta

Hypoglykeeminen lääke, palautuva, voimakas ja selektiivinen kilpaileva estäjä natrium-glukoosi-yhteissiirtäjä 2: sta (SGLT2). Se ei estä muita glukoosin kuljettajia, jotka ovat tärkeitä glukoosin kulkeutumiselle ääreiskudoksiin, ja se on 5000 kertaa selektiivisempi SGLT2: lle kuin SGLT1: lle, tärkeimmälle kuljettajalle, joka vastaa glukoosin imeytymisestä suolesta. SGLT2 ilmentyy voimakkaasti munuaisissa, kun taas sen ilmentyminen muissa kudoksissa on matala tai nolla. Se on tärkein kuljettaja glukoosin imeytymisestä takaisin glomerulusten suodoksesta takaisin verenkiertoon. Tyypin 2 diabetesta ja hyperglykemiaa sairastavilla potilailla enemmän glukoosia suodatetaan ja imeytyy uudelleen. Empagliflotsiini parantaa glykeemistä kontrollia tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla vähentämällä munuaisten glukoosin reabsorptiota. Munuaisten tämän virtsaneritysmekanismin avulla poistaman glukoosin määrä riippuu verensokeripitoisuudesta ja GFR-arvosta. SGLT2: n estäminen tyypin 2 diabetesta ja hyperglykemiaa sairastavilla potilailla aiheuttaa ylimääräisen glukoosin erittymisen virtsaan. Oraalisen annon jälkeen empagliflotsiini imeytyy nopeasti ja Cmax plasmassa noin 1,5 tuntia annoksen jälkeen. Sen jälkeen plasmapitoisuudet laskevat kaksivaiheisella tavalla nopean jakautumisvaiheen ja suhteellisen hitaan terminaalivaiheen kanssa. Suun kautta annetun empagliflotsiiniliuoksen tunkeutuminen punasoluihin on noin 37% ja sitoutuminen plasman proteiineihin - noin 86%. Empagliflotsiinin merkittäviä metaboliitteja ei havaittu plasmassa, yleisimpiä metaboliitteja olivat 3 glukuronihappokonjugaattia (2-, 3- ja 6-O-glukuronidi). Empagliflotsiinin pääasiallinen metaboloitumisreitti ihmisillä on uridiini-5-difosfo-glukuronyylitransferaasien UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 aiheuttama glukuronidaatio. Arvioidun terminaalisen T0,5-arvon empagliflotsiinille eliminaatiovaiheessa arvioidaan olevan 12,4 h. Annettaessa kerran päivässä empagliflotsiinin vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutettiin 5. annoksen jälkeen. Suun kautta annetun empagliflotsiiniliuoksen jälkeen noin 96% annetusta annoksesta erittyi ulosteeseen (41%) tai virtsaan (54%).

Annostus

Suullisesti. Aikuiset: Suositeltu aloitusannos on 10 mg kerran päivässä monoterapiana ja yhdessä muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden, mukaan lukien insuliini, kanssa. Potilaat, jotka sietävät 10 mg: n empagliflotsiiniannoksen kerran päivässä ja eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 ja tarvitsevat tiukemman glykeemisen kontrollin, annos voidaan nostaa 25 mg: aan kerran päivässä. Suurin päivittäinen annos on 25 mg. Kun empagliflotsiinia käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, sulfonyyliurean tai insuliinin annosta voidaan joutua pienentämään hypoglykemiariskin pienentämiseksi. Erityiset potilasryhmät. Lääkkeen tehokkuus glykeemisen kontrollin suhteen riippuu munuaisten toiminnasta. Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joiden eGFR on> 60 ml / min / 1,73 m2 tai CCr> 60 ml / min. Hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on eGFR 2 tai CCr 2 tai joiden CCr on alle 60 ml / min, empagliflotsiiniannos on muutettava tai pidettävä 10 mg kerran päivässä. Hoito on lopetettava potilailla, joiden eGFR on alle 45 ml / min / 1,73 m2 tai CCr alle 45 ml / min. Sitä ei tule käyttää potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus tai dialyysipotilailla, koska sen ei odoteta toimivan tehokkaasti tällaisilla potilailla. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Sitä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (lisääntynyt altistuminen, rajallinen kokemus). Annosta ei tarvitse muuttaa potilaan iän perusteella. 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla on otettava huomioon lisääntynyt volyymivaje; ei suositella käytettäväksi 85-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille. Empagliflotsiinin turvallisuutta ja tehoa lapsilla ja nuorilla ei ole vielä varmistettu. Tapa antaa. Tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Ne tulee niellä kokonaisina veden kanssa. Jos annos unohtuu, se on otettava heti, kun potilas muistaa. Kaksinkertaista annosta ei pidä ottaa samana päivänä.

Varotoimenpiteet

Diabeettista ketoasidoosia (DKA), mukaan lukien hengenvaaralliset ja kuolemaan johtavat tapaukset, on raportoitu potilailla, joita hoidetaan SGLT2-estäjillä, mukaan lukien empagliflotsiini. Joissakin tapauksissa kliininen kuva oli epätyypillinen, vain jos kohonnut veren glukoosipitoisuuden nousu oli alle 14 mmol / l (250 mg / dl). Ei tiedetä, suurentavatko empagliflotsiiniannokset DKA-riskiä. Diabeettisen ketoasidoosin riski on otettava huomioon epäspesifisten oireiden ilmetessä, kuten pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, vatsakipu, voimakas jano, hengitysvaikeudet, sekavuus, epätavallinen väsymys tai uneliaisuus. Potilaat tulee arvioida viipymättä ketoasidoosin varalta, jos tällaiset oireet ilmaantuvat, verensokeritasosta riippumatta. Empagliflotsiinihoito on lopetettava välittömästi potilaille, joiden epäillään tai joilla on diagnosoitu DKA. Hoito tulee lopettaa potilailla, jotka ovat sairaalassa suurleikkauksen tai akuutin vakavan sairauden vuoksi. Molemmissa tapauksissa empagliflotsiinihoito voidaan aloittaa uudelleen, kun potilaan tila on vakiintunut. Ennen empagliflotsiinihoidon aloittamista on harkittava tekijöitä, jotka altistavat potilaan ketoasidoosille. Potilailla, joilla on lisääntynyt DKA-riski, kuuluu potilaita, joilla on alhainen beetasolujen toiminnallinen varauspotilaat, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus ja matala C-peptiditaso tai myöhään alkava autoimmuunidiabetes mellitus (LADA) tai potilaat, joilla on aiemmin ollut haimatulehdus), potilaat, joilla on ruokarajoituksia tai vaikea kuivuminen, potilaat, joilla on alennettu insuliiniannos, ja potilaat, joilla on lisääntynyt insuliinitarve akuutin sairauden, leikkauksen tai alkoholin väärinkäytön vuoksi. SGLT2-estäjiä tulee käyttää varoen näillä potilailla. SGLT2-estäjähoidon aloittamista uudelleen potilaille, joilla on aiemmin ollut DKA SGLT2-estäjähoidon aikana, ei suositella, ellei muuta selvää syytä löydetä ja löydetä. Empagliflotsiinia ei tule käyttää tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, koska sen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu näille potilaille. Rajalliset tiedot kliinisistä tutkimuksista osoittavat, että DKA on yleistä tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla, joita hoidetaan SGLT2-estäjillä. Empagliflotsiinihoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joiden eGFR on alle 60 ml / min / 1,73 m2 tai joiden CCr 2 tai CCr 2 tai CCr on alle 45 ml / min. Empagliflotsiinia ei tule käyttää potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (SNN), tai dialyysipotilaille, koska sen ei odoteta vaikuttavan tehokkaasti tällaisilla potilailla. Munuaisten toiminta on suositeltavaa arvioida seuraavasti: ennen empagliflotsiinihoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana, vähintään kerran vuodessa; ennen minkään muun samanaikaisen lääkityksen aloittamista, jolla voi olla haitallinen vaikutus munuaisten toimintaan. Maksavaurioita on raportoitu empagliflotsiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa; Empagliflotsiinin ja maksavaurion välillä ei ole syy-yhteyttä. Empagliflotsiinihoidon aikana on havaittu hematokriitin lisääntymistä. Empagliflotsiinin vaikutus virtsan glukoosin erittymiseen liittyy osmoottiseen diureesiin, joka voi vaikuttaa nesteytystilaan. 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla voi olla suurempi riski tilavuuden ehtymisestä - tilavuuden ehtymisen sivuvaikutusten riski on suurempi. Siksi nesteen saantiin on kiinnitettävä erityistä huomiota, kun sitä annetaan samanaikaisesti lääkkeiden kanssa, jotka voivat johtaa nestevajaukseen (esim. Diureetit, ACE: n estäjät). Kokemus 85-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on rajallinen. Empagliflotsiinihoidon aloittamista ei suositella tässä ikäryhmässä. SGLT-2-estäjien toimintamekanismista johtuen terapeuttiseen glukosuriaan liittyvä osmoottinen diureesi voi aiheuttaa verenpaineen vähäisen alenemisen - varovaisuutta on noudatettava potilaille, joille tällainen verenpaineen lasku voi olla riski, esim. Sydän- ja verisuonitauteja sairastavat potilaat verenpainelääkkeet, joilla on ollut hypotensioepisodeja, tai 75-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat. Tiloissa, jotka voivat johtaa nestehäviöön elimistössä (esim. Maha-suolikanavan sairaus), nesteytystilan (esim. Fyysinen tutkimus, verenpaineen mittaus, laboratoriotestit, mukaan lukien hematokriitti) ja elektrolyyttitasojen huolellista seurantaa suositellaan. Empagliflotsiinihoidon väliaikainen keskeyttäminen, kunnes nestehäviö on korjattu, on harkittava. Empagliflotsiinihoidon väliaikaista keskeyttämistä tulee harkita potilailla, joilla on monimutkainen virtsatieinfektio. Alaraajojen (pääasiassa varpaan) amputaation ilmaantuvuus on havaittu käynnissä olevissa pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa toisella SGLT2-estäjällä. Onko tämä "huumeiden luokan vaikutus", ei tiedetä. Kuten kaikkien diabeetikoiden kohdalla, on tärkeää kouluttaa potilaita ehkäisevästä jalkahoidosta. Kokemus NYHA-luokan I-II sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on rajallinen eikä kokemusta NYHA-luokan III-IV potilaista. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa raportoitiin, että 10,1%: lla potilaista oli sydämen vajaatoiminta lähtötilanteessa. Kardiovaskulaaristen kuolemien väheneminen näillä potilailla oli sama kuin koko tutkimuspopulaatiossa. Valmiste sisältää laktoosia - sitä ei tule käyttää potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö.

Ei-toivottu toiminta

Hyvin yleinen: Hypoglykemia (käytettäessä yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa). Yleiset: emättimen kandidiaasi, vaginiitti vulviitti, balaniitti ja muut sukuelinten infektiot, virtsatieinfektiot (mukaan lukien pyelonefriitti ja virtsan sepsis), kutina (yleistynyt), ihottuma, lisääntynyt virtsaaminen, lisääntynyt seerumin lipidipitoisuus. Melko harvinaiset: nokkosihottuma, nestemäärän ehtyminen (mukaan lukien verenpaineen lasku, systolisen verenpaineen lasku, dehydraatio, hypotensio, hypovolemia, ortostaattinen hypotensio ja pyörtyminen), dysuria, veren kreatiniiniarvon nousu ja / tai glomerulusten suodatusnopeuden lasku, hematokriitin lisääntyminen. Harvinainen: diabeettinen ketoasidoosi. Tuntematon: angioedeema. Harvinaisia ja vaikeita diabeettisen ketoasidoosin tapauksia sekä hengenvaarallisia tai kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joita hoidettiin SGLT2-estäjillä. Joillakin näistä potilaista asidoosin kulku oli epätyypillistä, ja verensokeritaso nousi vain kohtalaisesti.

Kommentit

Lääkettä käyttävien potilaiden virtsan glukoosipitoisuus on positiivinen. Lääkkeellä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Hypoglykemian välttämiseksi on ryhdyttävä varotoimiin ajettaessa tai koneita käytettäessä, erityisesti kun sitä annetaan samanaikaisesti sulfonyyliurean ja / tai insuliinin kanssa.

Vuorovaikutukset

Empagliflotsiini voi lisätä tiatsidi- ja loop-diureettien diureettista vaikutusta ja lisätä dehydraation ja hypotension riskiä. Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät aineet, kuten sulfonyyliureat, voivat lisätä hypoglykemian riskiä. Siksi insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävän aineen annosta voidaan joutua pienentämään, kun sitä käytetään yhdessä empagliflotsiinin kanssa hypoglykemiariskin pienentämiseksi. Muiden lääkkeiden vaikutus empagliflotsiiniin. Empagliflotsiinin pääasiallinen metaboliareitti on glukuronidaatio UGT1A3: n, UGT1A8: n, UGT1A9: n ja UGT2B7: n kautta. Empagliflotsiini on ihmisen munuaisten sisäänoton kuljettajien OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatti, mutta ei OAT1 tai OCT2; on P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti. Empagliflotsiinin ja probenesidin, UGT- ja OAT3-entsyymien estäjän, samanaikainen käyttö lisäsi plasman empagliflotsiinin Cmax-arvoa 26% ja AUC-arvoa 53%. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä. UGT-induktion vaikutusta empagliflotsiiniin ei ole tutkittu. Lääkkeiden yhteiskäyttöä, jonka tiedetään indusoivan UGT-entsyymejä, tulisi välttää tehon heikkenemisen riskin vuoksi. In vitro -vaikutustutkimus gemfibrotsiililla, OAT3- ja OATP1B1 / 1B3-kuljettajien estäjällä, osoitti empagliflotsiinin Cmax-arvon nousua 15% ja AUC-arvon 59% samanaikaisen annon jälkeen. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä. OATP1B1 / 1B-kuljettajien estäminen samanaikaisesti antamalla rifampisiinia lisäsi Cmax-arvoa 75% ja empagliflotsiinin AUC-arvoa 35%. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä. Altistus empagliflotsiinille oli samanlainen, kun sitä annettiin samanaikaisesti verapamiilin, P-gp: n estäjän kanssa ja ilman verapamiilia, mikä osoittaa, että P-gp: n estolla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiiniin. Yhteisvaikutustutkimukset viittaavat siihen, että metformiinin, glimepiridin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, linagliptiinin, varfariinin, verapamiilin, ramipriilin, simvastatiinin, torasemidin ja hydroklooritiatsidin samanaikainen käyttö ei vaikuta empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan. Empagliflotsiinin vaikutus muihin lääkkeisiin. Empagliflotsiini ei estä, inaktivoi tai indusoi CYP450-isoformeja. Empagliflotsiini ei estä UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 tai UGT2B7. Siksi empagliflotsiinin ja näiden entsyymien samanaikaisesti annettujen substraattien välisiä yhteisvaikutuksia tärkeimpien CYP450- ja UGT-isoformien välillä pidetään erittäin epätodennäköisinä. Empagliflotsiini terapeuttisina annoksina ei estä P-gp: tä. In vivo -tutkimusten perusteella empagliflotsiinin ei todennäköisesti aiheuta yhteisvaikutuksia lääkkeiden kanssa, jotka ovat P-gp-substraatteja. Digoksiinin, P-gp-substraatin, samanaikainen käyttö empagliflotsiinin kanssa johti AUC-arvon nousuun 6% ja digoksiinin Cmax-arvon nousuun 14%. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä. Empagliflotsiini ei estä ihmisen munuaisten imeytymisen kuljettajia, kuten OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3, in vitro kliinisesti merkityksellisillä plasmapitoisuuksilla, joten vuorovaikutusta näiden munuaisten sisäänoton kuljettajien substraattien kanssa pidetään erittäin epätodennäköisenä. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyt yhteisvaikutustutkimukset viittaavat siihen, että empagliflotsiinilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta metformiinin, glimepiridin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, linagliptiinin, simvastatiinin, varfariinin, ramipiriilin, digoksiinin, diureettien ja oraalisten ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan.