Tyrosiinikinaasin estäjät ovat lääkkeitä, joita käytetään syövän hoidossa. Tämän aineryhmän toiminta perustuu tietyn tyyppisten entsyymien - tyrosiinikinaasien - estämiseen. Viimeisten 30 vuoden tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä entsyymit osoittavat lisääntynyttä aktiivisuutta neoplastisissa vaurioissa. Tyrosiinikinaasin estäjiä käytetään kohdennetussa terapiassa syöpäsoluja vastaan.
Sisällysluettelo
- Mikä on syövän farmakoterapia?
- Kuinka neoplastiset muutokset syntyvät?
- Mikä on tyrosiinikinaasien tehtävä?
- Mitkä ovat tyrosiinikinaasien toiminnan vaurioiden vaikutukset?
- Kuinka tyrosiinikinaasin estäjät toimivat?
- Reseptorittomat tyrosiinikinaasin estäjät
- Reseptorityrosiinikinaasin estäjät
- Tyrosiinikinaasin estäjien sivuvaikutukset
Tyrosiinikinaasin estäjät (TKI: t) kuuluvat molekyylitasolla kohdennettujen lääkkeiden ryhmään, joita käytetään syövän hoidossa. Kun niitä käytetään osana kohdennettua hoitoa, ne toimivat valikoivasti ja antavat huomattavasti vähemmän sivuvaikutuksia.
Mikä on syövän farmakoterapia?
Neoplastisten muutosten farmakologisen hoidon päämenetelmä on kemoterapia. Vahinkojen seurauksena syöpäsolut voivat jakautua rajattomasti. He eivät myöskään ole luonnollisen solukuoleman ohjelman tai apoptoosin kohteena. Tämän ryhmän lääkkeiden vaikutusmekanismi perustuu solujen jakautumisen estämiseen ja niiden kuoleman aloittamiseen.
Kemoterapian pääongelma on, että sytostaattiset lääkkeet ovat myrkyllisiä sekä sairaille että terveille soluille. Ne estävät solujen jakautumisen koko kehossa. Ne vahingoittavat erityisesti niitä kudoksia, joissa tuotetaan suuria määriä uusia soluja, esimerkiksi luuytimessä. Tämä mekanismi on vastuussa kemoterapian vakavista sivuvaikutuksista.
Tällä hetkellä uusien syöpälääkkeiden haku keskittyy aineisiin, jotka ovat mahdollisimman haitallisia syöpäsoluille, tuhoamatta terveitä. Molekyylibiologian merkittävien edistysaskeleiden ansiosta on tullut mahdollista luoda lääkkeitä, jotka toimivat eri tavalla kuin klassiset sytostaatit. Tätä uutta lähestymistapaa on kutsuttu kohdennetuksi terapiaksi.
Kohdennettu hoito toimii estämällä signaalien siirtotapa, joka stimuloi syöpäsolujen jakautumista. Se keskittyy tiedonsiirron erityisiin vaurioihin, ei itse solunjakautumiseen. Tämän lähestymistavan ansiosta uudet lääkkeet ovat valikoivampia syöpäsoluja vastaan kuin klassiset sytostaatit. Sellaiset valmisteet ovat tyrosiinikinaasin estäjiä.
Kuinka neoplastiset muutokset syntyvät?
Syöpäsolut syntyvät mutaation seurauksena DNA: ssa, eli geneettisessä materiaalissa, joka sisältää tietoa niiden oikeasta toiminnasta. Kaikki vahingot eivät kuitenkaan johda syövän muodostumiseen. Muutoksen on koskettava elinkaaritietoja ja jakamista. Terveet solut jakautuvat, kun he saavat signaalin, että sitä tarvitaan. Jos ne vahingoittuvat, heille tehdään apoptoosi eli ohjelmoitu kuolema. Syöpäsoluilla ei ole tätä säätelyä, joten ne jakautuvat hallinnan ulkopuolelle.
DNA-mutaatiot voivat syntyä itsestään, itsestään. Neoplastiset muutokset johtuvat kuitenkin useimmiten ulkoisesta tekijästä. Nämä voivat olla kemiallisia mutageeneja, eli erityyppisiä myrkyllisiä aineita, jotka vaikuttavat geneettiseen materiaaliin. Esimerkiksi tällaiset toksiinit sisältyvät savukkeiden savuun. On myös fyysisiä mutageeneja. Tähän ryhmään kuuluvat erityyppiset säteilyt, esim. UV.
Onkogeenisillä viruksilla on myös kyky aiheuttaa kasvaimen muutoksia. Tämä johtuu tavasta, jolla ne lisääntyvät ihmissoluissa. Virukset vievät geneettisen materiaalin DNA: han aiheuttaen muutoksia siinä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että joskus nämä muutokset tyrosiinikinaasien synteesissä. Tämäntyyppiset muutokset häiritsevät kehon hallintaa solujen jakautumisjaksoissa.
Mikä on tyrosiinikinaasien tehtävä?
Tyrosiinikinaasit ovat entsyymejä, jotka toimivat säätelyproteiineina. Niitä käytetään lähettämään tietoa solun perustoiminnoista, kuten kasvusta, liikkumisesta tai jakautumisesta. Mutaatioiden vaurioittamat tyrosiinikinaasit lähettävät vääriä tietoja, mikä johtaa neoplastisten muutosten muodostumiseen.
Nämä entsyymit voidaan jakaa kahteen ryhmään: solukalvoilla sijaitsevat reseptorikinaasit ja solun sisällä olevat sytoplasman kinaasit. Kalvoissa olevat reseptoriproteiinit saavat tietoa solun ulkopuolelta niihin kiinnittyvien kemiallisten molekyylien muodossa. Tällainen tieto voi olla esimerkiksi kutsu solunjaon aloittamiseksi.
Solunsisäiset tyrosiinikinaasit ovat vastuussa signaalin lähettämisestä reseptoriproteiineista soluun. Kinaasien stimulaatio laukaisee proteiinikaskadin, joka johtaa signaalin siirtymiseen ytimeen. Jos tämä on tietoa solunjakautumisen aloittamisesta, se aloitetaan sen jälkeen, kun reseptorikinaasit ovat aiemmin stimuloineet sytoplasman kinaasit. Tämä sääntelyjärjestelmä varmistaa, että kaikki kehon terveet solut toimivat sujuvasti.
Mitkä ovat tyrosiinikinaasien toiminnan vaurioiden vaikutukset?
Mutaation seurauksena tämä tiedonsiirtotapa solussa voi olla häiriintynyt. Mutantit tyrosiinikinaasit välittävät jatkuvasti tietoa solujen jakautumisen aloittamisesta. Signaalimolekyylit eivät säätele niitä. Tämä johtaa hallitsemattomaan solujen lisääntymiseen ja siten neoplastisten muutosten muodostumiseen.
Monilla pahanlaatuisilla kasvaimilla, mukaan lukien leukemia, on osoitettu olevan lisääntynyt tyrosiinikinaasien aktiivisuus. Näiden neoplastisten vaurioiden mutanttiproteiinit absorboivat ja lähettävät signaaleja liian voimakkaasti. Tämä johtaa soluprosessien, kuten lisääntymisen ja ohjelmoidun kuoleman, häiriintymiseen.
Häiriön säätely voi tapahtua myös entsyymin automaattisen eritysaktivaation kautta. Virheen vuoksi tyrosiinikinaasi stimuloi oman aktivaattoriproteiininsa synteesiä. Tämä proteiini aktivoi kinaasin, joka stimuloi uudelleen aktivaattorisynteesiä. Tämä luo itsensä vahvistavan reaktiosilmukan. Tämän tyyppistä virhettä tyrosiinikinaasien toiminnassa on havaittu mm. Rintasyövässä, munasarjasyövässä, virtsarakon syövässä ja aivosyövässä.
Kuinka tyrosiinikinaasin estäjät toimivat?
Tyrosiinikinaasin estäjien toimintamekanismi perustuu näiden lääkkeiden kiinnittymiseen entsyymin aktiiviseen kohtaan. Siten lääke estää tyrosiinikinaasin aktivaation. Seurauksena on, että tietojen jakaminen ytimelle uuden jaon aloittamisesta lopetetaan.
Tyrosiinikinaasin estäjät ovat tehokkaita lääkkeitä. Ne osoittavat selektiivisyyttä neoplastisiin soluihin, minkä ansiosta ne aiheuttavat vähemmän sivuvaikutuksia kuin klassiset sytostaattiset lääkkeet. Näiden lääkkeiden etuna on myös se, että suurin osa niistä on suun kautta. Tämä lisää pääsyn mukavuutta ja eliminoi laskimonsisäiseen antoon liittyvät komplikaatiot. Niiden käyttöturvallisuus ja synergistinen vaikutus tekevät niistä sopivia käytettäväksi yhdessä klassisten sytostaattien kanssa.
Tyrosiinikinaasin estäjiä käytetään nyt menestyksekkäästi syövän hoidossa. Tämän ryhmän uusien lääkkeiden tutkimus on edelleen kesken. Monia tyrosiinikinaasin estäjiä kehitetään kliinisesti.
Tyrosiinikinaasin estäjät on jaettu ei-reseptorilääkkeisiin ja reseptorilääkkeisiin.
Reseptorittomat tyrosiinikinaasin estäjät
Tämän ryhmän lääkkeet ovat erityisen aktiivisia kroonisen myelooisen leukemian ja akuutin lymfosyyttisen leukemian syöpäsoluja vastaan. Tähän terapeuttiseen ryhmään kuuluvat:
- imatinibi - ensimmäinen hyväksytty lääke, joka estää tyrosiinikinaasien aktiivisuuden. Sitä käytetään leukemian ja toimimattomien maha-suolikanavan syöpien hoidossa. Imatinibihoito saavuttaa suuren remissioprosentin, jolla on suhteellisen vähäiset toksiset vaikutukset. Suurin ongelma tämän lääkkeen hoidossa on vastustuskyky. Se voi kehittyä hoidon aikana, mutta joillakin potilailla neoplastiset vauriot voivat myös olla ensisijaisesti resistenttejä imatinibille. Tämä koskee 20-30% potilaista, jotka aloittavat hoidon ensimmäisen kerran
- dasatinibi - käytetään kroonisen myelooisen leukemian hoidossa imatinibiresistenssitapauksissa
- nilotinibi - käytetään myös imatinibiresistenssissä
Reseptorityrosiinikinaasin estäjät
Tähän lääkeryhmään kuuluvat reseptorikinaasien estäjät, jotka sijaitsevat solukalvojen pinnalla. Reseptorin tyypin mukaan, johon estäjä vaikuttaa, se voidaan jakaa kolmeen tyyppiin:
Epidermisen kasvutekijän reseptorin estäjiä käytetään pahanlaatuisten kasvainten, esimerkiksi kolorektaalisen, kohdunkaulan, keuhko- ja eturauhassyövän, hoidossa.
Tähän luokkaan kuuluvat:
- gefitinibi
- erlotinibi
- lapatinibi
Verisuonten endoteelikasvutekijän reseptorin estäjät estävät uusien verisuonten muodostumisen kasvaimissa. Lähes kaikki neoplastiset kasvaimet erittävät verisuonten endoteelin kasvutekijää vasteena hapen puutteelle. Se stimuloi verisuonten muodostumista neoplastisella alueella. Tämä mahdollistaa kasvaimen hapettumisen ja sen edelleen suurenemisen. Tämä prosessi voidaan estää käyttämällä sopivia tyrosiinikinaasien estäjiä. Tähän huumeiden ryhmään kuuluvat:
- semaksinibi
- vatalanib
- sunitinibi
- sorafenibi
Verihiutaleiden kasvutekijän reseptorin estäjiä käytetään myelooisen leukemian, glioblastooman ja monien muiden syöpien hoidossa. Niitä käytetään myös immunosuppressantteina nivelreumassa. Tähän ryhmään kuuluvat:
tandutinibi
leflunomidi
Tyrosiinikinaasin estäjien sivuvaikutukset
Näiden lääkkeiden haittavaikutuksia havaitaan yli 70%: lla potilaista. Onneksi heillä on yleensä kohtalainen tai lievä vakavuus. Interstitiaalinen keuhkokuume on vakava hoidon komplikaatio, mutta sitä esiintyy hyvin harvoin.
Yleisimmät haittavaikutukset:
- ripuli
- ihomuutokset
- heikkous
- maksan toimintahäiriö
Kirjallisuus
- Płużański A, Piorek A. Tyrosiinikinaasin estäjien sivuvaikutukset - hoito-ohjeet. Oncol Clin Practice 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. online-yhteys
- Tyrosiinikinaasin estäjät syöpälääkkeessä - Tyrosiinikinaasin estäjät syöpälääkkeissä, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, online-yhteys
- Tyrosiinikinaasit - uusi syöpälääkehoito, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, verkkoyhteys
Lue lisää tämän kirjoittajan artikkeleita
