Kadcyla

Yksi injektiopullo sisältää 100 mg (160 mg) jauhetta käyttövalmiiksi saattamista varten 5 ml (8 ml) trastutsumabiemtansiinikonsentraattia konsentraatiossa 20 mg / ml infuusionestettä varten käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen.

Toiminta

Syöpälääke. Trastutsumabiemtansiini on vasta-lääke-konjugaatti, joka sisältää trastutsumabia, humanisoitua monoklonaalista anti-HER2 IgG1 -vasta-ainetta, joka on kovalenttisesti kytketty DM1: ään (maytansiinijohdannainen, mikroputken estäjä) stabiilin MCC-tioeetterilinkin (4- sykloheksaani-1-karboksyyli) avulla. . Emtansiini on MCC-DM1-kompleksi. DM1: n konjugointi trastutsumabin kanssa aiheuttaa sytotoksisten lääkkeiden selektiivisen vaikutuksen HER2: ta yli-ilmentäviin kasvainsoluihin ja lisää siten DM1: n solunsisäistä pitoisuutta suoraan kasvainsoluissa. Sitoutuessaan HER2: een trastutsumabiemtansiini sisäistyy reseptorivälitteisesti, mitä seuraa lysosomaalinen hajoaminen, jolloin vapautuu DM1: tä sisältäviä kataboliitteja (pääasiassa lysiini-MCC-DM1). Trastutsumabiemtansiinin vaikutusmekanismia välittää trastutsumabin ja DM1: n aktiivisuus. Trastutsumabiemtansiini, kuten trastutsumabi, sitoutuu reseptorin solunulkoisen domeenin (ECD) domeeniin IV, samoin kuin Fcy-reseptoreihin ja täydentävät C1q. Lisäksi se estää HER2-reseptorin ECD-domeenin aktiivisuuden, estää fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasireitin (PI3-K) reitin ja välittää vasta-aineesta riippuvaisen solusytotoksisuuden (ADCC) ihmisen rintasyöpäsoluissa, jotka yli-ilmentävät HER2: ta. DM1 sitoutuu tubuliiniin. Estämällä tubuliinin polymerointia sekä DM1 että trastutsumabiemtansiini saavat solut pysähtymään solusyklin G2 / M-vaiheessa, mikä johtaa lopulta solukuolemaan apoptoosin avulla. MCC-linkkeri vähentää systeemistä DM1-vapautumista ja lisää sen pitoisuutta kohdekohdassa. Trastutsumabiemtansiini dekonjugoidaan ja kataboloidaan sitten proteolyysillä solulysosomeissa. DM1 metaboloituu pääasiassa CYP3A4: n kautta ja vähemmässä määrin CYP3A5: n kautta. Trastutsumabin T0,5 on noin 4 päivää. Trastutsumabiemtansiini ei kertynyt 3 viikon välein annettujen useiden laskimonsisäisten infuusioiden jälkeen. Ikä ei vaikuttanut trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan.

Annostus

Suonensisäisesti. Lääkärin tulee määrätä valmiste ja antaa syöpäpotilaiden hoitoon perehtyneiden terveydenhuollon ammattilaisten valvonnassa. Trastutsumabiemtansiinia saavilla potilailla tulee olla HER2-positiivinen syöpä - immunohistokemian (IHC) pisteet 3+ tai suhde ≥2 in situ -hybridisaatiossa (ISH). Testit on suoritettava käyttämällä in vitro -diagnostiikkatestejä (IVD), joissa on CE-merkintä. Jos CE IVD -testiä ei ole saatavilla, testi on suoritettava toisella validoidulla testillä. Lääketieteellisten virheiden välttämiseksi on tärkeää tarkistaa injektiopullon etiketti varmistaaksesi, että valmistettava ja annettava lääke on Kadcyla (trastutsumabiemtansiini) eikä Herceptin (trastuzumabi). Suositeltu annos on 3,6 mg / kg ruumiinpainoa. annetaan laskimoinfuusiona 3 viikon välein (21 päivän sykli). Potilaita tulee hoitaa kasvaimen etenemiseen tai myrkyttömyyden saavuttamiseen saakka. Aloitusannos tulee antaa 90 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona. Pistoskohtaa on seurattava tarkasti, koska lääke voi tunkeutua ihonalaisesti antamisen aikana. Jos edellinen infuusio on siedetty hyvin, seuraavat annokset voidaan antaa 30 minuutin infuusiona. Potilaita tulee tarkkailla infuusion aikana ja vähintään 30 minuutin ajan sen jälkeen. Infuusionopeutta on hidastettava tai keskeytettävä, jos potilaalla on infuusioon liittyviä oireita. Trastutsumabiemtansiini on lopetettava, jos ilmenee hengenvaarallisia infuusioreaktioita. Lääkkeiden allergisten / anafylaktisten infuusioreaktioiden sekä hätäapuvälineiden tulisi olla käytettävissä välitöntä käyttöä varten. Jos suunniteltu annos unohtuu, se on annettava mahdollisimman pian; älä odota seuraavaan jaksoon. Annosteluaikataulu on muutettava 3 viikon annosteluvälin ylläpitämiseksi. Seuraava annos tulee antaa annossuositusten mukaisesti. Oireiden aiheuttamien haittavaikutusten hoitoon voi kuulua ajoittainen keskeyttäminen, annoksen pienentäminen tai hoidon lopettaminen. Annoksen pienentämisohjelma (aloitusannos 3,6 mg / kg): ensimmäisen annoksen pienentäminen 3 mg / kg; toinen annoksen pienennys 2,4 mg / painokilo; jos annosta on edelleen pienennettävä, hoito on lopetettava. Annosmuutosohjeet ASAT- ja ALAT-kohoamisille: 2. aste (> 2,5 - ≤5 x ULN) - annosta ei tarvitse muuttaa; aste 3 (> 5 - ≤20 x ULN) - käytä valmistetta, jos ASAT / ALAT laskee arvoon ≤ 2 (> 2,5 - 20 x ULN) - lopeta hoito. Hyperbilirubinemian annosmuutossäännöt: aste 2 (> 1,5 - ≤3 x ULN) - käytä valmistetta, kun bilirubiinitaso on laskenut arvoon ≤1. (> ULN - 1,5 x ULN), annosta ei tarvitse muuttaa; aste 3 (> 3 - ≤10 x ULN) - käytä valmistetta, jos bilirubiinipitoisuus laskee ≤ asteen 1 (> ULN 1,5 x ULN), pienennä sitten annosta (ks. annoksen pienentämisohjelma); Aste 4 (> 10 x ULN) - Lopeta hoito. Trombosytopenian annosmuutossäännöt: luokka 3 (verihiutaleiden pitoisuus 25 000 - 3) - käytä valmistetta, kun verihiutaleiden pitoisuus on ≤1. (esim. ≥75 000 / mm3); annosta ei tarvitse muuttaa Luokka 4 (verihiutaleiden pitoisuus 3) - käytä valmistetta, kun verihiutaleiden pitoisuus saavuttaa ≤1. (esim. ≥ 75 000 / mm3) pienennä sitten annosta (katso annoksen pienentämisohjelma). Annosmuutosperiaatteet potilailla, joilla on kammiohäiriö: LVEF 45% - jatka hoitoa; LVEF 40% - ≤45%, kun poistofraktiota pienennetään samanaikaisesti - älä käytä valmistetta; Arvioi LVEF uudelleen kolmen viikon kuluessa, jos LVEF on edelleen ≥10 prosenttiyksikköä lähtötasosta, lopeta hoito; oireenmukainen CHF - lopeta hoito. Lapset ja nuoret: Turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu, koska levinnyttä rintasyöpää (MBC) ei tunneta tässä potilasryhmässä. Erityiset potilasryhmät. Hoito tulee keskeyttää väliaikaisesti potilailla, joille kehittyy perifeerisen asteen 3 tai 4 neuropatia, kunnes se saavuttaa asteen ≤ 2; hoidon uudelleen aloittamisen yhteydessä voidaan harkita annoksen pienentämistä annoksen pienentämissuunnitelmassa esitetyn mukaisesti. Annosta ei tarvitse muuttaa yli 65-vuotiaille potilaille; tietoja ei ole riittävästi hoidon turvallisuuden ja tehon määrittämiseksi ≥ 75-vuotiailla potilailla. Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta; Annoksen muuttamisen tarvetta potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ei voida määrittää, joten näitä potilaita on seurattava huolellisesti. Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Trastutsumabiemtansiinia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta; Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta hoidon aikana havaitun tunnetun maksatoksisuuden vuoksi. Tapa antaa. Lääketieteellisen henkilöstön on liuotettava ja laimennettava valmiste ja annettava infuusiona laskimoon. Sitä ei saa antaa boluksena tai nopeana injektiona.

Käyttöaiheet

HER2-positiivisen, toimintakyvyttömän paikallisesti edenneen tai metastaattisen rintasyövän aikuispotilaiden, jotka ovat aiemmin saaneet trastutsumabia ja taksaania, yhdistelmähoito tai erikseen. Potilaat, joille on aiemmin annettu paikallisesti edenneen tai yleistyneen taudin hoito tai jotka ovat uusiutuneet adjuvanttihoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa siitä.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai valmisteen muille aineosille.

Varotoimenpiteet

Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta (ILD), mukaan lukien keuhkokuume. joihinkin on liittynyt akuuttia hengitysvajausta tai se on ollut hengenvaarallinen. Hoidon lopettaminen valmisteella on suositeltavaa potilaille, joilla on diagnosoitu ILD tai keuhkokuume. Potilailla, joilla on levottomia hengenahdistuksia, joihin liittyy pitkälle edenneen syövän ja siihen liittyvien sairauksien komplikaatioita, voi olla suurempi riski keuhkojen komplikaatioiden kehittymisestä. Valmisteen hoidon aikana havaittiin maksatoksisuutta ja vakavia maksan ja sappiteiden häiriöitä, mukaan lukien maksan nodulaarinen regeneratiivinen hypertrofia (NRH) ja lääkkeiden aiheuttamasta maksavauriosta johtuneita kuolemia; samanaikaiset sairaudet ja / tai samanaikaiset lääkkeet, joilla tiedetään olevan maksatoksisia vaikutuksia, ovat myös saattaneet vaikuttaa. Maksan toimintaa on seurattava ennen hoidon aloittamista ja ennen seuraavaa annostelua. Potilaat, joiden ALAT-arvo on lähtötilanteessa (esim. Liittyy maksan etäpesäkkeisiin), ovat alttiita maksan vajaatoiminnan kehittymiselle, ja heillä on suurempi riski asteen 3-5 maksatoksisuudesta tai kohonneista maksan laboratoriotasoista. NRH-tapaukset diagnosoitiin ottamalla maksabiopsiat. NRH: n esiintyminen on otettava huomioon kaikilla potilailla, joilla on maksan tietokonetomografialla havaittuja portaalisen verenpainetaudin ja / tai kirroosin kaltaisia ​​kuvia, mutta joiden seerumin transaminaasiarvot ovat normaalit ja joilla ei ole muita todisteita kirroosista. Jos NRH diagnosoidaan, hoito valmisteella on lopetettava. Sitä ei ole tutkittu potilailla, joiden seerumin transaminaasiarvot ovat> 2,5 x ULN (normaalin yläraja) tai joiden kokonaisbilirubiini on> 1,5 x ULN ennen hoidon aloittamista. Jos seerumin transaminaasiaktiivisuus on> 3 x ULN ja samanaikaisesti kokonaisbilirubiinipitoisuus> 2 x ULN, hoito on lopetettava. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Vasemman kammion toimintahäiriön riski on lisääntynyt hoidon aikana. Trastutsumabiemtansiinilla hoidetuilla potilailla havaittiin vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) vähenemistä 50 vuoden kuluttua, ja alun perin matala LVEF-arvo (25 kg / m2). Tavalliset sydämen toimintakokeet (sydämen ultraäänitutkimus tai multi-gate radionuklidiangiografia) tulee suorittaa ennen hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin (esim. Kolmen kuukauden välein). Potilaiden LVEF lähtötilanteessa oli ≥50% useimmissa kliinisissä tutkimuksissa. Potilaat, joilla oli kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, vaikeat rytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa, anamneesissa ollut sydäninfarkti tai epävakaa angina pectoris 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista, tai joilla oli levoton hengenahdistus pitkälle edenneen syövän vuoksi, suljettiin pois tutkimuksesta. Vasemman kammion häiriöiden yhteydessä seuraavan annoksen antamista on lykättävä tai hoito on lopetettava. Trastutsumabiemtansiinihoidon vaikutusta potilaisiin, jotka lopettavat trastutsumabihoidon infuusioon liittyvän reaktion vuoksi, ei ole tutkittu; hoitoa tällä lääkkeellä ei suositella tässä potilasryhmässä. Hoito tulee keskeyttää potilailla, joilla kehittyy vaikea infuusioon liittyvä reaktio, kunnes oireet häviävät. Hoidon aloittamista uudelleen on harkittava reaktion vakavuuden kliinisen arvioinnin perusteella. Hoito on lopetettava, jos ilmenee hengenvaarallinen infuusioreaktio. Trastutsumabiemtansiinihoidon vaikutusta potilaisiin, jotka lopetettiin trastutsumabihoidosta yliherkkyyden vuoksi, ei ole tutkittu; Trastutsumabiemtansiinin käyttöä näille potilaille ei suositella. Potilaita tulee tarkkailla yliherkkyyden / allergisten reaktioiden varalta, oireet voivat olla samat kuin infuusioon liittyvissä reaktioissa; vakavia anafylaktisia reaktioita on havaittu. Jos yliherkkyys (lisääntyneiden reaktioiden kanssa seuraavien infuusioiden aikana) kehittyy, trastutsumabiemtansiinihoito on lopetettava.Verenvuototapahtumien (mukaan lukien keskushermostoon, hengitysteihin ja maha-suolikanavaan liittyvät verenvuodot) riskin vuoksi on noudatettava varovaisuutta ja harkittava lisäseurantaa, kun niitä käytetään samanaikaisesti antikoagulanttien tai verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden kanssa. Verihiutaleiden määrää on suositeltavaa seurata ennen kunkin trastutsumabiemtansiiniannoksen antamista. Potilaita, joilla on trombosytopenia (≤ 100 000 / mm3), ja potilaita, jotka saavat antikoagulanttihoitoa (esim. Varfariini, hepariini, pienimolekyylipainoiset hepariinit), on seurattava tarkasti trastutsumabiemtansiinihoidon aikana. Trastutsumabiemtansiinia ei ole tutkittu potilailla, joiden verihiutaleiden määrä on ≤ 100 000 / mm3 ennen hoidon aloittamista. Jos trombosytopenia pahenee tasolle 3 tai enemmän (3), valmistetta ei tule käyttää ennen kuin toksisuus laskee asteeseen 1 (≥ 75 000 / mm3). Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt asteen 1 perifeeristä neuropatiaa, lähinnä sensorista. Potilaat, joiden asteen ≥ 3 perifeerinen neuropatia suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Asteen 3 tai 4 perifeerisen neuropatian hoito tulee keskeyttää ajoittain, kunnes komplikaatio pienenee asteeseen ≤2. Potilaita on seurattava säännöllisesti neurotoksisuuden merkkien varalta. Biologisten valmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi annettavan lääkkeen kauppanimi on kirjoitettava selvästi (tai ilmoitettava) potilastiedostoon. Lääkkeen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu, koska levinnyttä rintasyöpää ei löydy tältä väestöltä. Sitä ei saa antaa boluksena tai nopeana injektiona.

Ei-toivottu toiminta

Hyvin yleiset: virtsatieinfektio, trombosytopenia, anemia, hypokalemia, unettomuus, perifeerinen neuropatia, päänsärky, verenvuoto, nenäverenvuoto, yskä, hengenahdistus, suutulehdus, ripuli, oksentelu, pahoinvointi, ummetus, suun kuivuminen, vatsakipu , ihottuma, tuki- ja liikuntaelinten kipu, nivelkipu, lihaskipu, uupumus, kuume, voimattomuus, vilunväristykset, transaminaasien lisääntyminen. Yleiset: neutropenia, leukopenia, yliherkkyys, huimaus, makuhäiriöt, muistin heikkeneminen, kuivan silmän oireyhtymä, sidekalvotulehdus, näköhäiriöt, lisääntynyt kyynelvuoto, vasemman kammion toimintahäiriö, hypertensio, dyspepsia, ikenien verenvuoto, kutina, hiustenlähtö, kynsisairaus , kämmenten ja istukan erytrodysestesia, nokkosihottuma, perifeerinen turvotus, alkalisen fosfataasin lisääntyminen, infuusioon liittyvät reaktiot (ihon punoitus, vilunväristykset, kuume, hengenahdistus, matala verenpaine, hengityksen vinkuminen, bronkospasmi, takykardia). Melko harvinaiset: keuhkokuume, maksatoksisuus, maksan vajaatoiminta, nodulaarinen regeneratiivinen hypertrofia, portaalinen hypertensio, injektiokohdan ekstravasaatio (punoitus, arkuus, ihoärsytys, kipu tai turvotus). Lisäksi on havaittu hyperbilirubinemiaa. Kliinisissä tutkimuksissa seerumin transaminaasiarvojen nousu (aste 1-4) tapahtui trastutsumabiemtansiinihoidon aikana ja oli yleensä ohimenevää. Transaminaasiarvojen nousu oli useimmiten ohimenevä, huippu 8. päivänä annostelun jälkeen. Sen jälkeen toksisuus väheni asteeseen 1 tai hävisi ennen seuraavaa sykliä. Oli myös kumulatiivinen vaikutus (potilaiden prosenttiosuus, joilla asteen 1-2 ALAT / ASAT-nousu nousi seuraavien hoitojaksojen aikana). Potilailla, joilla transaminaasiarvot ovat kohonneet, suurimmalla osalla potilaista ilmeni asteen 1 toksisuuden vähenemistä tai paranemista 30 päivän kuluessa viimeisestä trastutsumabiemtansiiniannoksesta. Vasemman kammion toimintahäiriö todettiin 2,2%: lla kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista. Useimmissa tapauksissa asteen 1 tai 2 LVEF-arvon pieneneminen oli oireetonta. Asteen 3 tai 4 toksisuutta havaittiin 0,4%: lla potilaista, yleensä alkuvaiheen hoitojaksojen aikana (1–2). Vakavia (aste ≥ 3) verenvuototapahtumia raportoitiin 2,2%: lla kaikista potilaista. Trombosytopeniaa esiintyi 24,9%: lla potilaista kliinisissä tutkimuksissa, ja se oli yleisin haittavaikutus, joka johti hoidon lopettamiseen. Kliinisissä tutkimuksissa trombosytopenian ilmaantuvuus ja vakavuus olivat korkeammat aasialaisilla potilailla. Jotkut potilaat, joille kehittyi nämä komplikaatiot, hoidettiin myös antikoagulaatiolla. Tapahtui kuolemaan johtaneita verenvuotoja ja vakavia verenvuotokomplikaatioita, mukaan lukien keskushermostoverenvuoto. 5,3% potilaista oli positiivisia anti-trastutsumabiemtansiinivasta-aineiden suhteen.

Raskaus ja imetys

Trastutsumabiemtansiinin käyttöä raskaana oleville naisille ei suositella. Ennen raskautta naisille on kerrottava mahdollisuudesta vahingoittaa sikiötä. Raskaaksi tulevien potilaiden tulee kuitenkin ottaa välittömästi yhteys lääkäriin. Jos raskaana olevaa naista hoidetaan trastutsumabiemtansiinilla, suositellaan tarkkaa seurantaa monitieteisen ryhmän toimesta. Trastutsumabi voi aiheuttaa sikiövaurioita tai kuoleman, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Valmisteella hoidettujen raskaana olevien naisten lapsilla on raportoitu oligohydramniotapauksia, joista osa johti kuolemaan johtavaan keuhkojen hypoplasiaan. DM1, trastutsumabiemtansiinin sytotoksinen komponentti, voi olla teratogeeninen ja mahdollisesti alkiotoksinen. Naisten on lopetettava imetys ennen trastutsumabiemtansiinihoidon aloittamista. Potilaat voivat aloittaa imetyksen 7 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä lääkehoidon aikana ja 7 kuukautta viimeisen trastutsumabiemtansiiniannoksen jälkeen. Myös miesten tai heidän naispuolisten kumppaneiden tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä.

Kommentit

Potilaiden, joilla on infuusioon liittyviä reaktioita, ei tule ajaa autoa tai käyttää koneita, ennen kuin nämä oireet ovat hävinneet. Tiedot perustuvat Valmisteyhteenveto 13. heinäkuuta 2017 Nykyinen valmisteyhteenveto on saatavana osoitteesta www.roche.pl.

Vuorovaikutukset

Ihmisen maksan mikrosomien aineenvaihduntatutkimusten in vitro -tulokset osoittavat, että DM1 metaboloituu pääasiassa entsyymin CYP3A4 ja vähemmässä määrin CYP3A5: n kautta. Vahvojen CYP3A4-estäjien (esim. Ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, atatsanaviiri, indinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini ja vorikonatsoli) samanaikaista käyttöä tulisi välttää, koska tämä voi lisätä DM1-tasoja ja toksisuutta. Vaihtoehtoista formulaatiota, joka ei estä tai vain vähän inhiboi CYP3A4: ää, tulisi harkita. Jos voimakkaiden CYP3A4: n estäjien samanaikaista käyttöä ei voida välttää, ja mikäli mahdollista, harkitse trastutsumabiemtansiinin antamisen lykkäämistä, kunnes CYP3A4: n estäjät poistuvat verenkierrosta (noin 3 estäjän puoliintumisaika). Jos kuitenkin käytetään samanaikaisesti voimakasta CYP3A4: n estäjää eikä trastutsumabiemtansiinihoitoa voida lykätä, potilasta on seurattava tarkoin haittavaikutusten varalta tällaisissa tapauksissa.

Valmiste sisältää ainetta: trastutsumabiemtansiini